| CAS Number:118072-93-8 基本信息 | |
| 中文名:56940 | 唑來膦酸; 1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸 |
| 英文名:37116 | Zoledronic acid |
| 別名: | [1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethylidene]bisphosphonic acid |
| 分子結(jié)構(gòu): |
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| 分子式: | C5H10N2O7P2 |
| 分子量: | 272.09 |
118072-93-8 | |
| InChI: | 1S/C5H10N2O7P2/c8-5(15(9,10)11,16(12,13)14)3-7-2-1-6-4-7/h1-2,4,8H,3H2,(H2,9,10,11)(H2,12,13,14) |
| 物理化學(xué)性質(zhì) | |
| 性質(zhì)描述: | 該品為白色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)239℃ |
| 安全信息 | |
| 安全說明: | S24/25：防止皮膚和眼睛接觸。 S36/37/39：穿戴合適的防護(hù)服、手套并使用防護(hù)眼鏡或者面罩。 |
| 危險(xiǎn)類別碼: | R21/22：皮膚接觸和不慎吞咽有害。 R36/37/38：對眼睛、呼吸道和皮膚有刺激作用。 |
| 其他信息 | |
| 產(chǎn)品應(yīng)用: | 唑來膦酸(118072-93-8)的用途： 主要用于治療由腫瘤引起的高鈣血癥(TIH或HCM)、可抑制腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移、絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松癥。 |
| 生產(chǎn)方法及其他: | 唑來膦酸(118072-93-8)的制備方法： 咪唑溶于二氯甲烷，加入氫氧化鉀水溶液和四乙基溴化銨，攪拌后滴加溴乙酸乙酯，室溫反應(yīng)；過濾，濾液用鹽水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得咪唑-1-基乙酸乙酯。該產(chǎn)物溶于水，回流水解，減壓濃縮，加入甲醇，過濾，干燥，得咪唑-1-基乙酸。水解產(chǎn)物和亞磷酸溶于氯苯，回流下滴加三氯化磷，反應(yīng)后冷卻，傾出氯苯層，加入鹽酸酸化，攪拌回流；活性炭脫色，過濾，濃縮至干，加到甲醇中，過濾，加水，再用活性炭脫色；過濾，放置結(jié)晶，過濾，干燥，得唑來膦酸。 藥物相互作用： 臨床研究表明，本品與常用的抑制細(xì)胞生長藥物(如利尿藥、抗生素和止痛藥等)同時(shí)用藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。沒有進(jìn)行過正式的臨床相互作用的研究。由于二磷酸鹽類藥物與氨基苷同時(shí)使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的疊加作用，從而導(dǎo)致長期低血鈣。因而建議。使用時(shí)需格外小心。另外，在治療過程中也應(yīng)注意低血鎂的發(fā)生。本品不得與含鈣溶液配伍使用，應(yīng)與其它藥品分開進(jìn)行單次靜脈輸注。 藥物過量： 應(yīng)用本品時(shí)沒有發(fā)生過急性中毒事件。當(dāng)劑量高于推薦劑量時(shí)，可出現(xiàn)明顯低鈣血癥、低磷酸血癥和低鎂血癥，應(yīng)對患者仔細(xì)監(jiān)測并采取對應(yīng)措施。如臨床上出現(xiàn)給嚴(yán)重的低血鈣癥狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉(zhuǎn)。 用藥須知： 唑來膦酸4mg粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限于靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5mL無菌注射用水將凍干粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應(yīng)進(jìn)一步用100mL的無鈣輸注溶液(0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液)稀釋。如果先前保存于冰箱內(nèi)，那么，使用前應(yīng)使溶液恢復(fù)到室溫。配制好的溶液的有效期：室溫下，配制好的溶液的物理和化學(xué)性質(zhì)在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。凍干粉經(jīng)無菌溶解和稀釋后，應(yīng)立即使用。從溶解、稀釋、在2-8℃冰箱內(nèi)存儲(chǔ)至最后使用的全過程不應(yīng)超過24小時(shí)。 劑型/包裝： 注射劑4mg×1瓶，30℃以下保存。 藥理作用： 唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。二磷酸化合物對骨組織選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性。作用的分子機(jī)理還不清楚。長期動(dòng)物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學(xué)特性沒有不良影響。 臨床研究： 其與帕米磷酸的臨床研究表明，對于腫瘤引起的高鈣血癥，唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。唑來膦酸4mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%，唑來膦酸8mg組為86.7%，帕米磷酸組為69.7%。唑來膦酸兩個(gè)劑量組的療效有顯著差異，但是，唑來膦酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。唑來膦酸8mg組中低血鈣癥的發(fā)生頻率較高。單劑使用本品，有一半的病例在給藥后4天內(nèi)升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內(nèi)。唑來膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。血鈣重又升高的患者(2.9mmol/L)再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對8mg本品劑量組進(jìn)行了該項(xiàng)指標(biāo)的研究。由于沒有數(shù)據(jù)可與4mg劑量組進(jìn)行比較，所以8mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。 藥代動(dòng)力學(xué)： 分布：在初始24小時(shí)內(nèi)，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。唑來膦酸與血細(xì)胞沒有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合性也較低(大約為22%)，而且不依賴于唑來膦酸的濃度。將注射時(shí)間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時(shí)，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。與其它二磷酸化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。 消除： 靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個(gè)階段消除：以0.23小時(shí)(tβ)的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除；1.75小時(shí)(tα)，然后是一個(gè)長期消除階段。特殊臨床狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) ：高鈣血癥患者-沒有關(guān)于唑來膦酸對高鈣血癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。肝功能不全患者-沒有關(guān)于唑來膦酸對肝功能不全患者的藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)中不起作用。 禁忌癥： 對唑來膦酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。 注意事項(xiàng)： 1.應(yīng)用本品治療初期，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂的含量。 2.甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。 3.二磷酸鹽類藥物與腎功能紊亂相關(guān)。由于血清肌酐水平能夠上升，同時(shí)缺少嚴(yán)重腎損傷的資料(血清肌酐400umol/L或4.5mg/dl)，建議此類患者不使用本品，除非利大于弊。 4.需要再次使用本品的患者，治療前應(yīng)檢查血清肌酐水平。應(yīng)對腎功能明顯惡化的患者進(jìn)行正確的評估，判斷一下益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。 5.由于嚴(yán)重肝功能不全的患者的臨床數(shù)據(jù)有限，因此，沒有對此類患者有特別的建議。 6.對于同時(shí)使用二磷酸鹽和氨基苷藥物的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視血鈣濃度，因?yàn)檫@兩類藥物對血鈣的降低將產(chǎn)生疊加作用，可導(dǎo)致長期低血鈣。 懷孕： 在動(dòng)物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實(shí)驗(yàn)中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。由于沒有對人類懷孕和哺乳期應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)，所以，懷孕期不應(yīng)使用本品，除非對母親的益處大于對胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳： 二磷酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸鹽-鈣復(fù)合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由于沒有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。 適應(yīng)癥： 用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥(HCM)。 用法用量： 1.成人和老年人：對于HCM患者(白蛋白修正的血清鈣≥ (greater than or equal to)3.0mmol/L或12mg/dl)，推薦劑量為4mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100mL稀釋，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注。 2.白蛋白修正的血清鈣(mg/dL)=患者血鈣(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。給藥前必須測試患者的水化狀態(tài)，治療中尿排量應(yīng)維持2L/天，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。由于該藥對腎功能損害可能導(dǎo)致腎衰的危險(xiǎn)性，一次給藥劑量不得超過4mg。 3.再次治療：血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的(只出現(xiàn)在8mg劑量組中)。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時(shí)，治療前應(yīng)檢測患者的血清肌酐水平。 4.腎功能不全患者：到目前為止的研究表明，對于輕度、中度腎功能損傷的患者無需調(diào)整劑量和給藥時(shí)間。 5.肝功能不全者：由于臨床上嚴(yán)重肝功能不全患者的病例數(shù)有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。 |
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