2.上述得到的產(chǎn)物和N-甲基-1-萘甲胺在碳酸鈉作用下縮合，得特比萘芬(74.5%)和它的順式異構(gòu)體(25.4%)。兩者可以用異丙醇重結(jié)晶來分離，也可用柱層析分離(洗脫液為甲苯-EtOAc，9：1)。

一：片劑說明書

1.特比萘芬(78628-80-5)的藥理作用：
　　特比萘芬是一個丙烯胺類藥物，對于皮膚、發(fā)和甲的致病性真菌包括皮膚癬菌，如毛癬菌(如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌)、小孢子菌(如犬小孢子菌)、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬(如白念珠菌)和糠秕癬菌屬的酵母菌均有廣泛的抗真菌活性。對于酵母菌，根據(jù)菌種的不同而具有殺菌效應(yīng)或抑菌效應(yīng)。

　　特比萘芬特異地干擾真菌固醇生物合成的早期步驟，由此引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細胞內(nèi)的積聚，從而導致真菌細胞死亡。特比萘芬通過抑制真菌細胞膜上的角鯊烯環(huán)氧化酶來發(fā)揮作用。角鯊烯環(huán)氧化酶與細胞色素P450系統(tǒng)無關(guān)系。特比萘芬不影響激素或其它藥物的代謝。

　　口服給藥時，皮膚、發(fā)和甲中的藥物濃度均可達到殺真菌活性的水平。

2.特比萘芬(78628-80-5)的藥代動力學：
　　口服單劑量250 mg特比萘芬在2小時內(nèi)達到血漿峰值，濃度為0.97 ug/mL。吸收半衰期為0.8小時，分布半衰期為4.6小時。食物對特比萘芬的生物利用度有中度影響，但并不需要因此而調(diào)整劑量。

　　特比萘芬與血漿蛋白結(jié)合緊密(99%),它迅速經(jīng)真皮彌散，聚集于親脂性的角質(zhì)層。特比萘芬也能經(jīng)皮脂腺排泄，這樣在毛囊、毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達到高濃度。也有證據(jù)表明特比萘芬在開始治療后第一周內(nèi)即可以分布到甲板。

　　特比萘芬經(jīng)過至少7種CYP異構(gòu)酶，主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和廣泛地代謝。生物轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物無抗真菌活性，主要經(jīng)尿排出。終末清除半衰期是17小時，無體內(nèi)蓄積的證據(jù)。特比萘芬的血漿穩(wěn)態(tài)濃度無年齡依賴性的改變，但在肝功能或腎功能受損的患者中，清除率可能會降低，可引起特比萘芬的血漿水平升高。

　　對有肝臟疾病的患者，單劑量藥代動力學研究表明，特比萘芬的清除率降低約50%。

3.適應(yīng)癥：
　　由皮真菌如發(fā)癬菌(紅色發(fā)癬菌、須瘡癬菌、斷發(fā)癬菌、堇色發(fā)癬菌)、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌引起的皮膚、頭發(fā)真菌感染。

　　本品僅用于治療大面積、嚴重的(體癬、股癬、足癬、頭癬)和念珠菌(如白色假絲酵母)引起的皮膚酵母菌感染，根據(jù)感染部位、嚴重性和范圍考慮口服給藥的必要性。皮真菌(絲狀真菌)感染引起的甲癬。

4.特比萘芬(78628-80-5)的用法用量：
　　根據(jù)感染的嚴重程度和適應(yīng)癥調(diào)整療程。
　　1.成人：250mg(1片)，每天1次。
　　2.兒童體重20-40 kg (通常年齡5-12歲) ：125 mg(半片)，每天1次。
　　3.由于沒有關(guān)于年齡小于2歲兒童口服特比萘芬的治療經(jīng)驗，因此本品不被推薦用于這個年齡組。
　　4.皮膚感染-推薦療程：足癬(趾間，跖/托靴型)：2-6周。
　　5.體癬、股癬 ：2-4周。
　　6.皮膚念珠菌病 ：2-4周。
　　7.感染癥狀和體征的消失可能到真菌學治愈后數(shù)周才出現(xiàn)。
　　8.頭發(fā)和頭皮感染-推薦療程 ：頭癬 ：4周。頭癬主要見于兒童。
　　9.甲真菌病 ：對于大多數(shù)患者，成功的療程為6-12周。
　　10.指甲真菌病 ：大多數(shù)指甲真菌感染的病例，治療療程為6周。
　　11.趾甲真菌病 ：大多數(shù)趾甲真菌感染的病例，治療療程為12周。
　　12.一些甲生長不良的患者所需療程較長。在真菌學治愈后及停止治療后數(shù)月，常可見到良好的臨床療效，這與健甲長出所需時間相關(guān)。

5.特比萘芬(78628-80-5)的不良反應(yīng)
　　出現(xiàn)頻率估計 ：很常見≥ (greater than or equal to) 10%，1%≤ (smaller than or equal to) 常見<10%，0.1%≤ (smaller than or equal to) 不常見<1%，0.01%≤ (smaller than or equal to) 罕見<0.1%，非常罕見<0.01%。

　　一般而言，特比萘芬的耐受性好，不良反應(yīng)常為輕中度。最常見的是胃腸道癥狀(脹滿感，食欲降低，消化不良，惡心，輕微腹痛，腹瀉)，輕微的皮膚反應(yīng)(皮疹，蕁麻疹)，骨骼肌反應(yīng)(關(guān)節(jié)痛，肌痛)。

　　1.不常見 ：味覺紊亂，包括味覺喪失，常常在停藥后數(shù)周內(nèi)可以恢復(fù)。
　　2.罕見 ：有報告與特比萘芬治療有關(guān)的肝膽功能不良(實際為原發(fā)性膽汁淤積性的)，包括非常罕見的肝衰竭。
　　3.非常罕見 ：已報告的有嚴重的皮膚反應(yīng)(如Steven-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死)和過敏性反應(yīng)。如果有進行性的皮疹發(fā)生，應(yīng)終止特比萘芬治療。
　　4.非常罕見 ：已報告的有血液系統(tǒng)疾患如中性粒細胞減少癥，粒細胞缺乏癥或血小板減少癥。
　　5.非常罕見 ：已報告的有脫發(fā)，盡管病因關(guān)系尚未確定。

6.禁忌癥：
　　對鹽酸特比萘芬及本品其它成份過敏者禁用。

7.注意事項：
　　如果患者出現(xiàn)肝功能不良的體征或提示性癥狀，如無法解釋的惡心、厭食或疲倦、或黃疸、黑尿或無色糞便時，應(yīng)當確認是否為肝源性的，并終止特比萘芬治療。在已有肝病的患者中進行的單劑量藥代動力學研究表明，特比萘芬的清率降低50%，在前瞻性的臨床試驗中未開展伴有慢性或活動性肝病的患者使用特比萘芬的研究，因此不做推薦。

　　腎功能受損的患者(肌酐清除率不足50 mL/分鐘或血肌酐超過300 mmol/L)應(yīng)當服用正常劑量的一半。

　　體外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6的代謝，因此，如果同時服用的藥物的治療窗較窄時，應(yīng)該對接受主要由該酶代謝的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及單胺氧化酶抑制劑（MAO-Is)B型進行伴隨治療的患者，進行監(jiān)測。

8.孕婦及哺乳期婦女用藥：
　　胎兒毒性及生育能力動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，無不良反應(yīng)。由于妊娠婦女中的臨床經(jīng)驗非常有限，在妊娠期間，如果服藥的益處不能超過風險，不應(yīng)使用。特比萘芬可以分泌至乳汁當中；因此口服特比萘芬治療的母親不應(yīng)哺乳。

9.兒童用藥：
　　2歲以上的兒童口服特比萘芬耐受性好。

10.老年患者用藥：
　　尚無證據(jù)提示老年患者與年輕患者需服不同劑量或發(fā)生不同的不良反應(yīng)。開處方時，應(yīng)當考慮到這一年齡組患者已存在肝、腎功能損害的可能性。
 
11.特比萘芬(78628-80-5)的藥物相互作用：
　　依照體外研究和健康志愿者中進行研究的結(jié)果，特比萘芬有輕微的抑制或增加大多數(shù)經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物的清除(如環(huán)孢素、特非那丁、三唑類、對甲苯磺�；�脲或口服避孕藥)。

　　但是，體外研究表明，特比萘芬抑制CYP2D6介導的代謝，這一體外實驗的發(fā)現(xiàn)可能與那些主要由該酶代謝的化合物具有臨床相關(guān)性，如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)、以及單胺氧化酶抑制劑(MAO-Is)B型，因為它們也有較窄的治療窗。在特比萘芬與口服避孕藥合用的患者中，已報告有月經(jīng)不調(diào)的病例發(fā)生，盡管其發(fā)生率仍然處于單獨服用口服避孕藥患者的發(fā)生率之內(nèi)。另一方面，一些代謝誘導性藥物(如利福平)可以加速特比萘芬的血漿清除率，另一些抑制細胞色素P450的藥物(如西咪替丁)則可以抑制特比萘芬的血漿清除。如果有必要同時使用這些藥物時，特比萘芬的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。

12.藥物過量：
　　已有少數(shù)藥物過量(達到5g) 的病例報告，發(fā)生了頭痛、惡心、上腹痛及頭暈。藥物過量的推薦治療是清除藥物，主要是服用活性炭來治療，根據(jù)需要可針對癥狀給予支持治療。

13.貯藏/有效期：
    密封、避光、30°C以下保存。有效期暫定3年。

二：乳膏劑說明書

1.作用類別：
　　本品為皮膚科用藥類非處方藥藥品。

2.適應(yīng)癥：
　　用于治療手癬、足癬、體癬、股癬、花斑癬及皮膚念珠菌病等。

3.用法用量：
　　外用，一日2次，涂患處，并輕柔片刻。療程1～2周。

4.不良反應(yīng)：
　　偶見皮膚刺激如燒灼感，或過敏反應(yīng)如皮疹、瘙癢等。

5.禁忌：
　　對本品過敏者禁用。

6.特比萘芬(78628-80-5)的注意事項：
　　1、孕婦及哺乳期婦女慎用。
　　2、避免接觸眼睛和其他黏膜（如口、鼻等）。
　　3、用藥部位如有燒灼感、紅腫等情況應(yīng)停藥，并將局部藥物洗凈，必要時向醫(yī)師咨詢。
　　4、本品涂敷后不必包扎。
　　5、不得用于皮膚破潰處。
　　6、對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。
　　7、本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。
　　8、請將本品放在兒童不能接觸的地方。
　　9、兒童必須在成人監(jiān)護下使用。
　　10、如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。

7.藥物相互作用：
　　如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

8.特比萘芬(78628-80-5)的藥理作用：
　　本品為廣譜抗真菌藥，能高度選擇性地抑制真菌麥角鯊烯環(huán)氧化酶，阻斷真菌細胞膜形成過程中的麥角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)而干擾真菌固醇的早期生物合成，從而發(fā)揮抑制和殺滅真菌的作用。

9.貯藏：
　　密閉，在陰涼處保存。

10.包裝：
　　鋁質(zhì)軟管裝，10g/支/盒，15g/支/盒。

11.有效期：
　　36個月。