| CAS Number:79902-63-9 基本信息 | |
| 中文名:25770 | 辛伐他汀; (1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-? |
| 英文名:5946 | Simvastatin |
| 別名: | (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-[(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethyl]-1-naphthalenyl 2,2-dimethyl-butanoate |
| 分子結構: |
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| 分子式: | C25H38O5 |
| 分子量: | 418.57 |
79902-63-9 | |
| InChI: | 1S/C25H38O5/c1-6-25(4,5)24(28)30-21-12-15(2)11-17-8-7-16(3)20(23(17)21)10-9-19-13-18(26)14-22(27)29-19/h7-8,11,15-16,18-21,23,26H,6,9-10,12-14H2,1-5H3/t15-,16-,18+,19-,20-,21-,23-/m1/s1 |
| 物理化學性質 | |
| 性質描述: | 白色結晶性粉末。含量：98.0-101.0鑒別：陽性反應陽伐它�。�≤1.0比旋度：+285°-+298°干燥失重：≤0.5熾灼殘渣滓：≤0.1重金屬：≤0.002色譜純度：主雜≤0.4總雜：≤1.0 |
| 安全信息 | |
| 安全說明: | S26：萬一接觸眼睛，立即使用大量清水沖洗并送醫(yī)診治。 S36：穿戴合適的防護服裝。 |
| 危險類別碼: | R36/37/38：對眼睛、呼吸道和皮膚有刺激作用。 |
| 其他信息 | |
| 產(chǎn)品應用: | 具有降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇的作用。� |
| 生產(chǎn)方法及其他: | 辛伐他汀(79902-63-9)的生產(chǎn)方法： 洛伐他汀(Lovastatin)和正丁胺(42ml，0.42mo1)，在25℃混合，然后在80℃下加熱1h。冷卻25℃，減壓蒸出過量的正丁胺，得59.4g化合物(Ⅱ)，收率100%，直接用于下步反應。 上述得到化合物(Ⅱ)的粗品，在25℃溶于132ml二甲基甲酰胺，加人咪唑(19.59g，0.288mo1)和叔丁基二甲基氯化硅(TBSCl，44.4g，0.288mo1)，在60℃下加熱6h。冷至12℃，加入無水甲醇(5.8ml，0.143mo1)，在15℃下攪拌30min，加入1.5 L環(huán)己烷和750ml 5%碳酸氫鈉溶液，劇烈攪拌。分層，分出環(huán)己烷層，用750ml 5%碳酸氫鈉溶液和750ml水洗。在常壓濃縮至．580ml，再加入經(jīng)分子篩干燥的600ml四氫呋喃，再常壓濃縮至870ml。HPLC顯示其中有86.9g化合物(Ⅲ)，收率99%，直接用于下步反應。 經(jīng)分子篩干燥的吡咯烷(25.1ml，0.301mo1)和192ml四氫呋喃混合，冷至-18℃，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.60mol/L，181ml，0.290mo1)，維持在-10℃，約15min加畢，然后在-20℃再反應15min。如此得到的吡咯烷基鋰溶液，冷至-20℃?zhèn)溆�。將上述得到的化合�?Ⅲ)的四氫呋喃-環(huán)己烷溶液冷至-35℃，在劇烈攪拌下，加入冷至-20℃的吡咯烷基鋰溶液，維持在-30℃。加畢，在-35~-30℃攪拌2h，然后一次性加入碘甲烷(12.2ml，0.196mo1)，此時因放熱反應，溫度會升至20℃，再冷至-30℃，并在此溫度攪拌1h。升至-10℃，再攪拌20min。加入550ml水，劇烈攪拌10min，分出有機層，用550ml 10℃的1mol/L鹽酸洗。減壓濃縮至20%體積，其中含化合物(Ⅳ)，直接用于下步反應。 往上述得到的化合物(Ⅳ)的溶液中加入690ml甲醇，再加入45.7ml水和甲磺酸(1.5ml，0.023mo1)，在30℃攪拌5h，即形成化合物(V)，直接用于下步反應。 將該銨鹽(Ⅵ)的粗品懸浮于1.03L甲苯中，通入氮氣于100℃加熱6h。冷至25℃，加入2.5g Darco KB，在25℃攪拌30min。過濾，濾液減壓濃縮至油狀物，加入140ml環(huán)己烷，再濃縮。再加入600ml環(huán)己烷，回流全溶。冷至10℃，攪拌1h。過濾收集結晶，用250ml冷環(huán)己烷洗，真空30～35℃干燥，得44.6g辛伐他丁，收率94.2%。以甲醇-水重結晶，得到分析用的樣品。 辛伐他汀(79902-63-9)的副作用： 本品副作用輕微而且為一時性�？梢姼雇础⒈忝亍⑽改c脹氣，極少見疲乏無力，頭痛。罕見的有過敏反應綜合癥：如血管神經(jīng)性水腫，狼瘡樣綜合癥，風濕性多發(fā)性肌痛，脈管炎，血小板減少，關節(jié)痛，尋麻疹，發(fā)燒，呼吸困難等癥狀。 辛伐他汀(79902-63-9)的禁忌： 1.對本品任何成分過敏者。 2.活動性肝炎或無法解釋的持續(xù)血清轉氨酶升高者。 3.孕婦和哺乳期婦女。 辛伐他汀(79902-63-9)的藥理毒理： 本品為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，為血脂調節(jié)劑。文獻資料表明，有降低高脂血癥家兔血清、肝臟、主動脈中膽固醇(TC)的含量，降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的作用。 辛伐他汀(79902-63-9)的適應癥： 1.高脂血癥： (1)對于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥或混合性高膽固醇血癥的患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率。 (2)對于純合子家族性高膽固醇血癥患者，當飲食控制及非飲食療法不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。 2.冠心病。對冠心病患者，辛伐他汀用于： (1)減少死亡的危險性。 (2)減少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性。 (3)減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性。 (4)減少心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術)的危險性。 (5)延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發(fā)生。 辛伐他汀(79902-63-9)的用法和用量： 1.口服：如需要可掰開服用。 (1)高膽固醇血癥：一般始服劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量為每天5mg。若需調整劑量則應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀妓浇抵?5mg/dL(1.94mmol/L)或總膽固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下時，應減低辛伐他汀的服用劑量。 (2)純合子家族性高膽固醇血癥：根據(jù)對照臨床研究結果，對純合子家族性高膽固醇血癥病人，建議辛伐他汀40mg/d晚間頓服，或80mg/d分早晨20mg。 辛伐他汀(79902-63-9)的不良反應： 辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照試驗中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。在已有對照組的臨床試驗中，不良反應(分為可能、可疑或肯定)與藥物有關的發(fā)生率大于或等于1%的有：腹痛、便秘、胃腸脹氣。發(fā)生率在0.5%~0.9%的不良反應有疲乏、無力、頭痛。發(fā)現(xiàn)肌病的報告很罕見。下列不良反應的報導曾出現(xiàn)在無對照組臨床試驗或上市后的應用中，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。 包括下列一項或多項特征的明顯的過敏反應綜合征罕有報導，如血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細胞增多、血沉(ESR)增高、關節(jié)炎、關節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感性、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)：血清氨基轉移酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微或一過性。來源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶(CK)升高的情況也有報告。 辛伐他汀(79902-63-9)的禁忌： 1.對任何成分過敏者。 2.活動性肝炎或無法解釋的持續(xù)血清氨基轉移酶升高者。 3.與四氫萘酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。 辛伐他汀(79902-63-9)的注意事項： 1.病人接受辛伐他汀治療以前應接受標準膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)使用。 2.肝臟反應。本藥應慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動性肝病或無法解釋的氨基轉移酶升高者應禁用辛伐他汀。在臨床實驗中，有少數(shù)服用辛伐他汀的患者有顯著的血清氨基轉移酶持續(xù)升高(超過正常值3倍以上)的現(xiàn)象。但停藥后，則氨基轉移酶可回復至治療前水平，但無黃疸或其它有關的臨床癥狀或體征，亦無過敏現(xiàn)象。建議在治療前對于氨基轉移酶有升高現(xiàn)象的患者應加強檢查并多加留意。如果病人的氨基轉移酶有繼續(xù)升高的表現(xiàn)，特別是氨基轉移酶升高超過正常值3倍以上并保持持續(xù)，則應予停藥。與其它降脂藥相同，應用辛伐他汀治療的患者氨基轉移酶中等程度升高(低于正常值3倍的情況)亦有報道。這些變化通常在應用辛伐他汀治療后不久即有出現(xiàn)，但一般為一過性且不伴隨任何癥狀，所以不必停藥。 3.肌肉反應。應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶(CK，來自骨骼肌)輕微的一過性升高，但這些并無任何臨床意義。對于有彌漫性的肌痛、肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶(CK)升高(大于正常值十倍以上)的情況應考慮為肌病，因此應要求病人若發(fā)現(xiàn)有不可解釋的上述肌病征象應立即告訴醫(yī)生。若發(fā)現(xiàn)肌酸激酶(CK)顯著上升或診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀的治療。對于有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導致二次急性腎衰竭傾向的病人應停止甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的治療。 4.眼科檢查。即使在沒有任何藥物治療時，隨著年齡增長晶狀體混濁的發(fā)病率亦會增加，長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。 5.純合子型家庭性高膽固醇血癥。由于純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白(LDL)受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。 6.高三酰甘油血癥。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油的效果，而不適合治療以三酰甘油升高為主的異常情況(如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血癥)。 7.對酒精飲用量過大和/或有既往肝臟病史的患者，應謹慎使用本品。 辛伐他汀(79902-63-9)的藥物相互作用： 1.當辛伐他汀與其它在治療劑量下對細胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物(如：環(huán)孢霉素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纖維酸類衍生物或煙酸合用時，導致橫紋肌溶解的危險性增高。 2.本品與甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑合并用藥會增加肌病的發(fā)生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其他貝特類，以及降脂劑量的煙酸(大于等于1g/d)。此外，血漿中高水平的甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的活性增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其他甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑由細胞色素P450的同功酶3A4所代謝。數(shù)種在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的血藥水平，并因而增加肌病的危險。這些藥物包括環(huán)孢菌素、四氫萘酚類、鈣通道阻滯劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑及其它抗真菌唑類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素和克拉霉素，以及抗抑郁藥奈法唑酮。 3.香豆類衍生物：臨床研究曾發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能中度提高香豆類抗凝劑的抗凝效果。故成人早期應用抗凝血治療及并用辛伐他汀時應多次檢查凝血酶原時間，籍此確定凝血酶原時間沒有顯著改變。當服用香豆類衍生物的病人，已有一個穩(wěn)定的凝血酶原時間后，仍推薦在固定的期間內(nèi)繼續(xù)作凝血酶原時間的監(jiān)察。如果辛伐他汀的劑量有變動，應同樣執(zhí)行以上的程序。在未服用抗凝血劑的病人中，辛伐他汀治療從未有報導對出血或凝血酶原時間有影響。 只需輕輕， |
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